신풍-피라맥스정, 국내 첫 유럽약정국 허가승인

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신약 말라리아 복합제...신풍제약, 글로벌 신약 발돋움
"2011년 국내 신약16호 개발 이은 쾌거"

김현호 기자 hyun@bokuennews.com / 2012.02.22 09:59:44

세계적인 시장을 목표로 하는 신풍제약(대표이사. 김창균)의 피라맥스정, 신약 말라리아복합제가 국내최초로 EMA(European medicines Agency, 유럽 약정국) 허가승인을 받았다. 이는 지난해 국내 신약 16호 개발에 이은 쾌거여서 국내외 제약업계에 적잖은 화제가 되고 있다.

신풍제약에 따르면 2012년 2월 20일까지 Embargo, 0900CET 피라맥스정, 신약 말라리아복합제, EMA(European medicines Agency, 유럽 약정국)의 허가승인을 받았다고 밝혔다.

지난 17일, 제네바 : 피로나리딘과 알테수네이트의 복합제 신약(ACT, Artemisinin based Combination Therapy)인 피라맥스정은 20kg 이상 소아와 성인을 대상으로 삼일열 원충(P.vivax)이나 열대열원충(P.falciparum)으로 인한 합병증이 수반되지 않은 급성 말라리아 감염시 하루 한번 3일 동안 투여하는 치료제로 EMA의 Article 58조 항에 의거해 공식 허가승인을 취득 했다.

■ 피라맥스정, 새로운 말라리아 치료제

피라맥스정은 MMV(Medicines for Malaria Venture)와 신풍제약 주식회사가 협력 개발한 새로운 말라리아 치료제이다. 허가승인은 안전성 유효성을 입증하는 임상시험에서 열대열 말라리아의 경우 대조약으로 Artemether-lumefantrine 복합제, 또는Artesunate와 Mefloquine 단일제를 병용 투여 했고, 삼일열 말라리아는 Chloroquine을 대조 약으로 사용했다.

피라맥스정은 삼일열 말라리아와 열대열 말라리아의 두 원충에 효과가 있는 최초의 알테미시닌 복합제(ACT)로서 가장 엄격한 심사기관(SRA, stringent regulatory authority )으로 부터 승인을 받았고, 삼일열 말라리아 임상시험을 SRA의 규정에 준해 실시한 유일한 알테수네이트 복합제이다.

MMV의 CEO Dr. David Reddy는 “피라맥스정은 아주 중요한 시기에 EMA의 허가승인을 받았다” 고 말하면서 “알테미시닌에 대한 말라리아 원충의 내성이 증가하고 있을 뿐만 아니라 알테수네이트의 일부 파트너 약물에 대한 내성이 점차 나타나고 있어, 새로운 대체 치료제가 필요한 중대한 시점이었다"고 밝혔다.

데이비드 레디 CEO는 특히 "피라맥스정은 이처럼 시급한 필요성을 충족시켜주고, 또한 기존의 ACTs가 내성발현으로 인해 치료 실패가 나타난 지역에서 사용 할 수 있게 됐다"면서 "다음 단계는 소아용 피라맥스 과립제의 제품개발과 등록을 완성하는 것”이라고 언급 했다.

신풍제약 피라맥스정을 먼저 ACTs의 내성 발생이 보고되고 높은 지역, 그리고 기존 ACT제제의 약효가 떨어진 지역에 우선 허가등록을 진행할 예정이다.

또한 이 지역에서 피라맥스의 중요성은 WHO의 내성억제 프로그램에 중요한 추가적 수단이 될 것이고, WHO의 알테미시닌 및 파트너 약물의 내성 발생 억제 방안으로 활용될 것이며 여타의 추가적 임상정보를 얻을 수 있을 것이다. 간 내 효소가 아주 적은 수의 환자에게서 증가하는 사례가 있었기 때문에, 향후 반복 치료에 대한 추가적 임상자료가 확보될 때 까지, 피라맥스는 단회투여로 권장된다.

■ 피라맥스정 유럽 약정국 허가 승인 받기까지...

신풍제약은 지난 2002년 피라맥스정의 전 임상시험을 시작하였고, 그 해 MMV는 WHO/TDR로 부터 프로젝트를 양도 받은 후, 신풍제약과 피라맥스 공동개발에 대한 합의서에 서명 했다.

그 이후 초기 임상을 진행한 후, 네 개의 큰 축 이 되는 임상3상을 사하라사막이남, 동남아시아, 인도 등 18개국, 3,500명의 환자를 대상으로 성공적으로 실시했다. 뿐만 아니라, 피라맥스 과립제에 대해 생후 6개월 이상 소아의 안전성 유효성이 입증됐고 머지않아 허가 신청서를 접수할 예정이다.

■ 신풍제약, 민족의 슬기와 긍지로 인류 건강위한 가치 실현 제약사...

신풍제약 주식회사는 1962년에 설립된 이후, '민족의 슬기와 긍지로 인류의 건강을 위하여'라는 가치를 부단히 실현하는 제약회사이며, 원료에서 완제 의약품까지 생산능력을 보유하고 있다.

1988년 중앙연구소를 설립하고 1990년대에는 회사 상장, 항감염증, 항암제로 포트폴리오를 확장했다. 한편, 1990년 대 사하라이남 아프리카 다수국가에서 말라리아 환자수가 꾸준히 증가 하는 상황이 발생했고, 기존 약물에 대한 내성이 광범위하게 관찰됐으며 새로운 치료약이 절실히 요구되는 환경이 조성 됐다.

이런 상황에서1999년 WHO에서 새로운 ACT(Artemisinin based Combination Therapy)제제 개발 파트너를 찾고 있다는 정보를 입수 후, 피라맥스의 원료(Artesunate/Pyronaridine)를 합성한 후, 제품개발 능력을 WHO에 입증 하고, 2001년 회사와 WHO/TDR이 피라맥스를 개발하기로 합의 했다.

지난 2002년 이 합의를 보다 구체화 해, MMV가 WHO로부터 제반 합의 조건을 승계하는 한편 전임상과 임상에 대해 비용 분담을 하고, 신풍은 제조, 제품개발에 필요한 모든 비용을 투자하기로 합의 했다.

신풍제약의 최고 경영진(대표:김창균)은 “피라맥스의 개발 배경은 회사가 지난 반세기 동안 추구한 핵심가치를 실현하는 연장선에 있다"면서 "기업의 사회적 공헌, 보편적 가치의 실현에 더 중요한 의미를 부여한 경영적 의사 결정이었다"고 밝혔다.

김 대표는 또한, "지금 획득한 EMA인증과 WHO와의 광범위한 협조를 통해, 향후 피라맥스를 다수의 말라리아 감염국가에서 등록 할 것"이라면서 "제품을 경쟁력 있는 가격에 많이 공급하므로써, 말라리아로 부터 고통 받고 있는 아프리카, 아시아, 라틴 아메리카 주민들의 질병을 치료 하고, 그 사회 구성원들 특히 어린이들의 생명을 구하고 이들이 보다 건강한 삶을 추구 하는데 도움이 되길 진심으로 기대 한다”고 말했다.

■ 면책조항(Disclaimer)...신풍제약 자료제공 원문 요약

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이는 가상의 미래 제품의 개요, 개발일정, 승인/판매일정, 공식성명, 관련된 데이터에 대한 요구와 행동을 포함한다. 전략의 적용과 조치는 승인을 취한 후에 시행되겠지만 지역적 제품심의 기구, 지역적 허가승인, 지역적 법과 규정에 제한되어 있는 것은 아니다.

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EMA Article 58: No 725/2004, 58항은 2004년에 만들어 졌다. EMA와 WHO가 협력 하여 EU 가맹국을 제외한 시장에서 판매를 원하는 의약품 평가를 위해, EMA 허가심사와 동일한 심사과정을 거쳐 EMA가 과학적 의견(Scientific Opinion)을 제시한다.

■ 참고
Regulatory Reference, n.d. EMAArticle58.[Online]
Availableat:http://regulatoryreference.com/IND/ema_article_58
[Accessed11January2012].

■ 안전성과 유효성
피라맥스의 안전성과 유효성은 생후 4개월부터 60세까지 3,500명을 대상으로 실시한 임상시험을 통해 확립 되었다. 피라맥스의 네 가지 중요한 임상3상 시험은 사하라이남 아프리카 및 아시아의 말라리아 감염이 빈발하는 국가에서 완료 되었다:

•급성 비합병 열대열(P.falciparum)말라리아 환자를 대상으로 하여 Artemether-lumefantrine(AL)과 피라맥스의 유효성과 안전성을 12세 이하의 환자와 3세에서 60세까지의 환자를 대상으로 한 두 임상연구를 통해 각각 비교하였다.

•세 번째 연구는 급성 비합병 열대열(P.falciparum)말라리아에 감염된 3세에서 60세까지의 환자를 대상으로 하여 피라맥스의 유효성과 안전성을 Mefloquine(MQ)과 Artesunate(AS)의 단일제 병용투여와 비교하였다.

•네 번째 연구는 급성 비합병 삼일열(P.vivax)말라리아에 감염된 3세에서 60세까지의 환자를 대상으로 하여 피라맥스와 Chloroquine의 유효성과 안전성을 비교하였다.

•다섯 번째는 급성 비합병 삼일열(P. vivax) 말라리아에 감염된 3세에서 60세까지의 환자를 대상으로 피라맥스의 유효성 및 안전성을 Chloroquine과 비교하는 소규모의 임상이 한국에서 실시 되었다.

P. falciparum 연구에서 1차 유효성 평가지수는 28일째 per-protocol(PP) 집단의 PCR-correctedACPR(Adequateclinicalandparasitologicalresponse)였다. 28일째 PCR-corrected ACPR은 MQ+AS 단일제 병용투여군의 98.1%와 비교하여 피라맥스는 99.2% 를 나타내었다.

두 번째 시험에서는, PCR-correctedACPR은 AL 투여군의99.2% 와 비교하여 피라맥스는 99.5% 를 보였고,

세 번째 시험에서는 98.8%의 PCR-correctedACPR을 보인 AL과 비교하여 피라맥스의 PCR-correctedACPR97.6%이었다.

이상의 각 각의 세 가지 연구결과를 통해 28일째의 EE population에서 대조약과 피라맥스의 비열등성이 입증 되었으며, 이러한 비열등성은 시험 종료 시인 42일까지 확인 되었다.

P. vivax 연구에서의 1차 유효성 평가지수는 14일째 PP population의 Crude Cure Rate였다. 피라맥스의 14일째Crude Cure Rate는 99.5%로써 대조약인Chloroquine의 100%와 비교하여 비열등성이 입증되었으며, 이러한 비열등성은 시험 종료 시인 42일차까지 확인되었다..

또한, 피라맥스는 48시간 이내에 90%의 기생충과 고열을 제거 하였다.
임상 2상과 3상 시험을 통해 5%이상의 피험자에서 나타난 투약과 관련된 이상반응(AEs)은 피라맥스 투여군의 경우, 두통(10.6%)과 기침(5.9%)이 보고되었다.

MQ+AS 투여 군에서는 두통(10.4%)과 어지러움(6.6%)이 보고되었고, AL 투여 군에서는 기침(9.1%), 두통(7.6%), 복통(5.1%) 그리고 상기도감염(5.1%)이 Chloroquine 투여 군에서는 두통(14.4%)과 근육통(8.6%)이 보고되었다. 간 효소 수치 상승이 몇몇의 환자에서 보고되었고, 건강한 피험자 중 몇몇에서도 재 투약 후에 나타났다. 따라서 추가적인 재 투여에 대한 시험결과가 확인될 때 까지, 피라맥스는 1회 투약만을 권장한다.

■ MMV 소개...어떤 단체?

MMV는 항말라리아 치료제 연구 및 개발 분야에서 제품 개발 파트너쉽을 이끌어가는 단체로 1999년 스위스에서 설립됐다. MMV의 임무는 효과 있고 저렴한 항말라리아 신약을 발견하여 개발하고 용이한 공급을 통해 말라리아 풍토병국가의 말라리아 감염을 줄이는데 있다.

MMV의 비전은 말라리아 감염의 위험에 취약하고 서비스를 제공 받지 못하는 사람들을 보호하고 치료하는 혁신적인 약을 세계에 제공하는 것이고, 궁극적으로는 이런 치명적 질병을 근절하는 것이다.

MMV의 강점은 제품 개발 파트너쉽 모델을 반영한 170개 이상의 제약회사와 연구소 그리고 45개국의 풍토병 국가를 연결시키는 네트워크이다. 또한 MMV는 TDR, 글로벌 말라리아 프로그램(GMR)과 Roll Back Malaria (RBM) 등을 포함한 다수의 WHO 프로그램과 긴밀한 파트너쉽을 통해 공동 작업을 하고 있다. 현재 MMV는 역대 최대의 항말라리아 R&D 프로젝트에 대한 포트폴리오를 관리하고 있다.

2011년 10월, ACT인 Eurartesim?(dihydroartemisinin-piperaquine)을 Sigma-tau와 파트너쉽을 통해 개발하여 EMA로부터 승인을 받았다. 그리고 2010년 11월 MMV의 지원을 통해 중증 말라리아를 치료하는 Guilin의 Artesunate 주사제가 WHO의 Prequalification Programme 승인을 받았다. 또한, 소아환자를 대상으로 하는 ACT인 Coartem? Dispersible (artemether-lumefantrine)을 Novartis와 MMV의 파트너쉽을 통해 개발하여 2009년 출시하였다.

MMV의 성공은 임무에 집중 하는 것에 있다. 그리고 세계 20개국 이상에서 지원하여, 전문성과 헌신을 겸비한 약 50명의 팀 구성원 그리고 그들의 다양성 또한 MMV 성공의 열쇠이다.

설립후, MMV는 다음과 같은 기부자들에게서 자금 지원을 받아왔다: Bill and Melinda Gates 재단, UK DFID, Rockefeller 재단, Netherlands Minister Devt. Co-operation, WHO/RBM, Swiss Government (DEZA/SDC), World Bank, Wellcome Trust, ExxoneMobil 재단, BHP Nilliton, USAID, EU CRIMALDDI, Irish Aid, National Institutes of Health (NIH), Spanish Agency for International Development, Newcrest Mining Limited.

■신풍제약 주식회사 소개

신풍 제약은 1962년에 창립되어, 인류의 건강에 기여하기 위하여 고품질의 의약품 개발뿐만 아니라 그것들을 국내외로 보급함으로써 큰 성과들을 이룩하여 왔다. “KGMP”(Korean Good Manufacturing Practice)와 “BGMP”(Bulk Good Manufacturing Practice) 수준에 충족하는 시설을 통한 고품질 의약품의 생산과 공급뿐만 아니라, 신풍제약 중앙연구소(CRI)를 확대 운영함으로써 고부가 가치의 신약을 개발하여 왔다.

중앙연구소(CRI)는 “민족의 슬기와 긍지로 인류의 건강을 위하여” 라는 사시를 담아 1988년에 설립되었다. 연구소는 합성, 제제, 생물공학, 약리, 분석의 5개 부서로 구성되어 있고, 70여명의 연구원들이 각각의 부서에서 보다 효율적인 의약품 개발에 집중하고 있다.

또한 중앙연구소(CRI)는 원료 및 완제 의약품 개발에 집중하여 한국 제약 산업의 성장과 기술 개발에 공헌하여 왔다. 기술부서의 제한적인 자원을 극대화하고, 그와 동시에 산업, 교육, 연구, 기술 협력을 강화하기 위하여 신풍은 끊임없이 아이디어와 기술을 외국 회사와 공유하고 있다. 신풍제약은 경기도 안산에 피라맥스 정제 및 소아용 과립제 전용생산을 위한 최첨단 GMP 제조 시설을 갖추고 있다.

◆PYRAMAX? Facts

Pyramax? 는 말라리아 치료에 혁신적인 신약이다.

이것은 •유럽 약정국(EMA)의 Article 58조항에 따라 허가된 최초의 알테미시닌 복합제(ACT, Aretmisinin based Combination Therapy)이며, •신풍제약과 MMV(Medicine for Malaria Venture)의 공동개발을 통해 EMA로부터 허가를 받은 한국 최초의 신약이며, •SRA(Stringent Regulatory Authority, 엄격한 허가등록 심사기관)를 통해 열대열원충(P.falciparum)과 삼일열원충(P.vivax)모두에 대해 처방 및 치료가 승인된 최초의 ACT 제제이다.

◆인류의 건강을 위한 Pyramax의 필요성

Pyramax는 알테미시닌 복합제 내성이 보고되거나, 내성에 대한 의심이 있는 국가들과, 말라리아에 대한 재감염 위험이 낮고 발생 빈도가 낮은 국가(low endemic countries) 에 우선 공급될 것이다.

◆저개발국의 말라리아에 대한 사회적 부담(WHO, 2011)

▲Artemisinin 내성의 증가

▷최근 열대열 말라리아를 치료 하는데 있어서 안전하고, 효과적이고, 지속적 치료효과를 보이는 것으로 여겨지는 의약품은, ACT제제를 제외하고 다른 성공적인 치료제는 없다. (WHO, 2011)

▷2011년 9월, 세계보건기구(WHO)는 캄보디아에서 발생한 치료실패로 말라리아 치료를 위한 새로운 대체의약품의 필요성을 강조하였다. 그리고 대체의약품 목록에 Pyranoridine-Artesunate(피라맥스), Quinine doxycyclin의 7일요법 그리고 Atovaquone-proguanil +Primaquine을 명시하였다.

■피라맥스 등록과 출시
o 신풍제약은 EMA의 Article 58조항에 근거하여 말라리아가 만연한 국가들에 피라맥스를 출시하기 위한 절차를 단계적으로 진행해나갈 것이다.

o 선택된 몇몇 동남아시아 국가들에서 진행되는 세계보건기구(WHO)의 Artemisinin 내성 방지 프로그램에 피라맥스가 참여

o 세계보건기구의 필수의약품 목록(Essential Medicine List), 표준처방 가이드라인(Standard Treatment Guideline) 그리고 Prequalification에 등재신청

o Artemisinin 내성이 보고된 캄보디아, 미얀마, 태국, 베트남 4개국의 정부 프로젝트에 참여하기 위해 각 국가별 등록 추진

o 반복투약을 포함한 약물감시에서 추가로 확보된 자료를 제공하므로 써 EMA Article 58조에 근거, 적용 범위를 확대.

■ 피라맥스 가격
o 피라맥스 정은 성인 1명의 투여량 기준으로 기존 ACT대비 경쟁력 있는 가격에 공급될 수 있도록 노력할 것이다.

■용법 용량 준수를 위한 신풍의 노력

o 용법 용량 준수를 통한 치료효과 극대화를 위해 처방 의와 말라리아 정책 당국자들에게 충분 한 정보를 제공하고 정보를 교환

o 환자가 용법 용량을 준수 할 수 있도록, 쉽게 이해 할 수 있는 복용법을 포장재에 표시

■ 상호 협력과 파트너쉽을 통한 가치 창출

o MMV와 신풍제약의 굳건한 동반자관계가 피라맥스 개발의 성공요인이다.

o MMV는 전임상을 시작한 초기단계인 2002년에 WHO/TDR로부터 피라맥스 개발업무를 양도받아 신풍과 협력관계를 구체화 하였다.

o 10년 동안 MMV와 신풍의 노력으로 신약개발을 완료 하여 EMA의 신약승인 확보하였다. 피라맥스는 삼일열 및 열대열 말라리아에 대한 적응증을 가지고 있어, ACT내성이 광범위하게 보고되고 있는 동남아국가에서, 이에 대응한 내성억제 프로그램에 우선 기여 할 것이다.

o 피라맥스의 승인은 파트너쉽을 통한 신약개발에 성공한 의미도 있지만, 보다 더 큰 의미는 이를 통해 말라리아 퇴치에 한걸음 더 나아갔다는 것이다.

o 다양한 공적 기관, 인도주의적 사업 단체, 민간 기구들이 개발에 필요한 자금을 지원하였고, 신풍과 MMV의 헌신적인 노력이 있었으며, 이 두 가지가 피라맥스 개발의 핵심 성공 요소였다.

■ 말라리아 연구에 대한 MMV의 의지(Commitment)

o MMV는 내성발생에 대응한 신약 개발, 말라리아 전파경로의 차단, 그리고 삼일열 말라리아에 대한 근치적 치료(Radical cure)제 개발 사업을 추진하고 있다.

o MMV의 궁극적인 목적은 1회 복용으로 말라리아를 치료함으로써, 이 치명적 질병을 완전히 퇴치하는데 기여 하는 것이다.

▲References
Baird, J.K., 2010. Eliminating malaria – all of them. The Lancet, 376, pp. 1883-1885
Bassat, Q. & Alonso, P., 2011. Fathoming severe Plasmodium vivax disease. NatureMedicine,17(1),pp.48-49.

NIAID, 2011. Antimicrobial(Drug)Resistance.[Online]

Availableat:http://www.niaid.nih.gov/topics/antimicrobialResistance/Understanding/Pages/causes.aspx
[Accessed18January2012].

WHO, 2011. ACTResistanceReport,Geneva:WHO.
WHO, 2011. WorldMalariaReport,Geneva:WorldHealthOrganization.
WHO, 2012. Country antimalarial drug policies by region. [Online]

Available at
[Accessed 31 January 2012]

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